一、背景
2019年12月29日，武漢市某醫(yī)院報(bào)告了一起不明原因重癥肺炎聚集性病例事件，中國政府核實(shí)后通報(bào)了世界衛(wèi)生組織（WHO）[1]。2020年1月8日，此次暴發(fā)的病原被確認(rèn)為新型冠狀病毒，即2019新型冠狀病毒（2019-nCoV），其基因序列被迅速提交WHO。1月30日，WHO宣布將新型冠狀病毒感染的肺炎疫情列為“國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件” [2]。病原確認(rèn)后的1個月中，科學(xué)家們通過研究已經(jīng)闡明了諸多重要問題，給疫情的理解、預(yù)測和防控帶來很多幫助[1,3-7]。盡管我們對2019-nCoV的認(rèn)識已逐步深入，但很多問題仍然缺乏答案或不夠精確，亟待解決。
本研究議程僅列出了四個領(lǐng)域中的優(yōu)先研究問題，包括疾病傳播特征、臨床特征、流行軌跡和醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)需求預(yù)測，以及防控策略的監(jiān)測和評估。因此，本研究議程涉及的僅為中短期內(nèi)需要解決和可望解決的防控決策相關(guān)的重要問題，不涉及2019-nCoV起源、新工具（如快速診斷工具）開發(fā)、疫苗和藥物使用等問題。我們相信，這些問題的答案將有助于完善防控策略，遏制或緩解新型冠狀病毒感染的肺炎流行。
二、研究方法
通過回顧2019-nCoV、SARS、MERS和流感研究文獻(xiàn)，以及與學(xué)術(shù)及公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的專家們討論制定。在每一個研究領(lǐng)域中，我們簡述了已知信息、優(yōu)先研究問題以及研究建議。
三、結(jié)果
對照每個領(lǐng)域的研究問題列表，我們對四個領(lǐng)域分別進(jìn)行描述。
領(lǐng)域1疾病傳播特征
問題1病毒傳播廣度
病毒在人群中的傳播程度，包括在疫情開始前的擴(kuò)散程度如何？
問題2 傳播能力
基本再生數(shù)(R0)、有效再生數(shù)(Re)、代際間隔時間(Tg)及倍增時間是多少？
是否發(fā)現(xiàn)了“超級傳播者”，以及“超級傳播者”引起的事件特征是什么？是否有可能判定哪些高風(fēng)險人群可成為“超級傳播者”？
溫度和濕度影響傳播能力嗎，以何種方式影響？
問題3 傳染期和感染力
病例排毒時間持續(xù)多久？發(fā)病之前是否排毒？如果是，發(fā)病多久前排毒？病愈后是否持續(xù)排毒？如果是，持續(xù)多久？
輕癥和重癥病例相比，排毒期是否存在差異？不同臨床表現(xiàn)（呼吸道癥狀與非呼吸道癥狀）與傳染性的相關(guān)性如何？
感染者能否在潛伏期傳播病毒？效率如何？
輕癥（未發(fā)熱）感染者可以傳播病毒嗎？效率如何？
無癥狀感染者可以傳播病毒嗎？效率如何？
問題4 傳播途徑
哪些呼吸道、胃腸道或其他體液分泌物/排泄物具有傳染性？它們的傳染性如何？
在感染者尸體的哪些部位、哪種體液中可以發(fā)現(xiàn)有傳染性的病毒？
血液中有病毒嗎？這可能對血液供應(yīng)的安全具有意義。血液中的病毒是否可以通過常規(guī)血液制備方法滅活？
PCR檢測到的病毒RNA與其傳染性有何關(guān)系？
病毒是否會殘留在物體表面？如果是，可以殘留多長時間？
問題5 高風(fēng)險職業(yè)和行為
哪些職業(yè)人群感染風(fēng)險更高？
哪些行為感染風(fēng)險更高？
問題6 免疫力
新型冠狀病毒感染后會產(chǎn)生免疫力，并預(yù)防再次感染該病毒嗎？免疫力可持續(xù)多長時間？
某些人群（例如兒童）是否已有抗感染免疫力，或者具有感染后不發(fā)病的保護(hù)力？
誰在傳播病毒，誰被感染，以及病毒傳播是如何發(fā)生的。這些信息有助于增加病例篩查和識別的敏感性、模擬流行軌跡、完善隔離和檢疫策略、以及幫助制定未來的疫苗接種策略。目前認(rèn)為2019-nCoV主要通過呼吸道飛沫傳播，但其他來源可能也很重要[8]；無癥狀和輕癥感染者的傳播能力、“超級傳播者”在流行延續(xù)中的可能作用尚不完全清楚；武漢、湖北和其他省市的新型冠狀病毒感染范圍尚不清楚，但血清學(xué)研究可以提供線索。對2019年12月及之前的臨床實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢測的剩余血液進(jìn)行血清學(xué)檢測，可能有助于確定疫情暴發(fā)前是否已存在社區(qū)傳播。整體而言，該領(lǐng)域的研究方法包括流行病學(xué)研究、接觸者追蹤、在密切接觸者中進(jìn)行病毒監(jiān)測、通過人群抽樣或利用實(shí)驗(yàn)室檢測的剩余血液開展血清學(xué)調(diào)查，以及對流感哨點(diǎn)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)的樣本進(jìn)行RT-PCR檢測。
領(lǐng)域 2. 疾病臨床特征
問題1 疾病的臨床譜和病程
感染者中無癥狀、輕癥（無肺炎）、無發(fā)熱、普通肺炎、重癥、危重癥、死亡的比例如何?
在不同特征人群中（如兒童、成年人、老年人、基礎(chǔ)疾病患者、孕婦等）自然史、臨床特征和疾病譜是否不同？
發(fā)病到診斷的間隔、發(fā)病到住院的間隔、發(fā)病到死亡的間隔如何？在不同疾病嚴(yán)重程度和不同地區(qū)，上述間隔是否不同？
在2019-nCoV單獨(dú)感染的人群，與該病毒和其他呼吸道病原共同感染的人群相比，疾病的臨床表現(xiàn)和結(jié)局是否存在差異？
在2019-nCoV感染死亡的病例中，其導(dǎo)致死亡的原因是什么？
問題2 嚴(yán)重性和預(yù)后因素
不同臨床特征和社會人口學(xué)特征的感染者中，疾病嚴(yán)重性和死亡風(fēng)險是否存在差異？
不同癥狀和疾病所需要的醫(yī)學(xué)支持措施（例如住院、呼吸支持、ICU）有何不同？
重癥和危重癥病例恢復(fù)的比例如何？需要呼吸支持的患者恢復(fù)的比例如何？
在既往健康的個體中發(fā)生死亡的比例如何？
是否有兒童和孕婦發(fā)展為嚴(yán)重疾病，如果有，感染的孕婦懷孕結(jié)局如何？
在伴有HIV感染的人中是否有病例發(fā)生，如果有，他們是否發(fā)展為嚴(yán)重病例？
問題3 病例發(fā)現(xiàn)
感染后具有哪些臨床特征的人會尋求實(shí)驗(yàn)室檢測以確定感染？
感染者就診的比例？
是否有方法可以發(fā)現(xiàn)那些感染但沒有就診的人？
正如Munster等[4]描述，掌握完整疾病譜以及疾病監(jiān)測金字塔與暴發(fā)遏制之間的關(guān)系，對疫情應(yīng)對和疫情發(fā)展預(yù)測至關(guān)重要。闡明臨床和社會人口特征與疾病嚴(yán)重程度和死亡之間的關(guān)聯(lián)，有助于預(yù)測醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)需求，改進(jìn)病例識別和篩查策略，并為未來的疫苗接種策略提供證據(jù)支持。整體而言，該領(lǐng)域的研究方法包括病例流行病學(xué)調(diào)查、血清學(xué)檢測、病例密切接觸者病毒監(jiān)測、臨床管理和疾病結(jié)局研究。
領(lǐng)域3. 流行軌跡和醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)需求預(yù)測
問題1 模型假設(shè)和參數(shù)
對重要的模型預(yù)測結(jié)果（流行的高峰什么時候到達(dá)？什么時候結(jié)束？對衛(wèi)生系統(tǒng)的影響？對經(jīng)濟(jì)的影響？）最為敏感的模型假設(shè)和參數(shù)有哪些？
模型的哪些假設(shè)和參數(shù)是高度優(yōu)先需要通過流行病學(xué)和其他研究來獲得的？
模型參數(shù)和假設(shè)可能包括：
1.感染后的免疫力。
2.病程。
3.病毒的動物來源以及持續(xù)向人類溢出病毒的儲存宿主。
4.人群易感性。
5.不同臨床階段的傳染性。
6.傳播導(dǎo)致的感染、臨床病例、住院病例和死亡。
問題2 模型預(yù)測
若未采取防控干預(yù)措施，本次疫情的情況會如何？
1.總感染數(shù)、病例數(shù)、需檢疫人數(shù)、需隔離人數(shù)、住院數(shù)、需要呼吸支持的患者數(shù)、需要重癥監(jiān)護(hù)的患者數(shù)、死亡數(shù)。
2.在不同地區(qū)，流行的最高峰能達(dá)到多高？
3.在不同地區(qū)，達(dá)到流行高峰需要多長時間？
4.對醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)能力有哪些影響？
各種干預(yù)措施的組合會發(fā)揮什么影響？（隔離、檢疫、增加人際距離、限制人群流動、個人防護(hù)、篩查）
1.在不同地區(qū)，流行的最高峰將達(dá)到多高？
2.在不同地區(qū)，達(dá)到流行高峰需要多長時間？
3.不同的公共衛(wèi)生控制措施的效果如何？在某些地區(qū)，是否有某項(xiàng)控制措施比其他措施更為合適？例如針對城市地區(qū)、農(nóng)村地區(qū)等。
4.公共衛(wèi)生措施實(shí)施的最佳時機(jī)？（開始時間、終止時間）
問題3. 模型評估
如何評估數(shù)學(xué)模型的準(zhǔn)確性？
有什么可靠的和及時的信號，提示某數(shù)學(xué)模型可提供正確的預(yù)測？
關(guān)于本次疫情，各方研究者已建立了若干數(shù)學(xué)模型來洞悉流行軌跡[3,9-13]?？赏ㄟ^評估已發(fā)表的多個模型和預(yù)測結(jié)果的異同，進(jìn)一步開展敏感性分析，確定哪些模型最有用。高質(zhì)量的數(shù)據(jù)對于模型預(yù)測也很重要，因此，有必要不斷評估并提高基礎(chǔ)數(shù)據(jù)的質(zhì)量。需要用模型預(yù)測的重要結(jié)果，包括基本和有效再生數(shù)、代際間隔、流行曲線、隔離檢疫的負(fù)擔(dān)、醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)需求和經(jīng)濟(jì)影響等。這些重要結(jié)果對各種模型假設(shè)和參數(shù)的敏感性可能不同。相關(guān)研究有助于減小模型預(yù)測結(jié)果的不確定性。模型預(yù)測研究對評估疫情控制措施（如病例篩查、隔離和檢疫、增加人際距離的策略和人口流動限制措施等）的潛在影響具有很大的實(shí)用價值。在疫情應(yīng)對期間，持續(xù)監(jiān)控模型的預(yù)測結(jié)果，有助于評價模型的有效性及其對決策后果的預(yù)測能力。
領(lǐng)域4. 疾病防控策略的監(jiān)測和評估
問題1 針對本次疫情需要建立或加強(qiáng)哪些監(jiān)測手段，在哪些層級建立？
感染
1.病例接觸者的追蹤（包括評估接觸者的監(jiān)測措施是否有效，并確定接觸者發(fā)病的比例）。
2.利用常規(guī)實(shí)驗(yàn)室剩余的血標(biāo)本進(jìn)行血清學(xué)監(jiān)測，以識別在人群中的感染情況，并對檢測陽性者開展調(diào)查，確定感染來源。
3.利用門急診流感樣病例（ILI）、急性呼吸道感染（ARI）、住院嚴(yán)重急性呼吸道感染（SARI）監(jiān)測系統(tǒng)開展2019-nCoV監(jiān)測。
4.常規(guī)、定期對分離到的病毒進(jìn)行測序，確定病毒進(jìn)化情況，據(jù)此更新PCR和其他檢測方法。
策略措施的依從性
1.隔離措施的依從性。
2.現(xiàn)有篩查措施的依從性。
3.個人防護(hù)措施的依從性。
疫情控制措施的社會可接受度：社會對圍堵和緩疫策略的疲勞程度。
問題2 防控策略效果評估
圍堵策略是否有效？何時需要轉(zhuǎn)為緩疫策略？
緩疫策略是否有效？何時緩疫策略可以降級？
哪項(xiàng)對策最有效？經(jīng)濟(jì)成本最小？
新型冠狀病毒感染的肺炎屬于我國法定報(bào)告的乙類傳染病，目前按甲類管理[14]。當(dāng)前已實(shí)施了若干減少傳播和感染風(fēng)險，以及降低疫情影響的防控策略，包括圍堵和緩疫。圍堵（containment）是在新發(fā)傳染病疫情早期，在限定的地理范圍內(nèi)，采用醫(yī)學(xué)和非醫(yī)學(xué)（區(qū)域封鎖、停學(xué)和停工等）干預(yù)策略和措施，以迅速阻斷疫情傳播。緩疫（mitigation）是為了減輕疫情對醫(yī)療服務(wù)和社會運(yùn)行的沖擊和壓力，采用醫(yī)學(xué)和非醫(yī)學(xué)干預(yù)策略和措施，延緩疫情增長速度，推遲流行高峰到來時間，壓低峰值的策略。因此，我們需要建立評估平臺，以監(jiān)測病毒及其傳播和進(jìn)化，以及在不同地區(qū)實(shí)施的圍堵和緩疫策略的依從情況和有效性。除病例接觸者的追蹤外，可以考慮的新平臺包括重點(diǎn)人群的血清學(xué)監(jiān)測、在門急診流感樣病例監(jiān)測、急性呼吸道感染監(jiān)測及住院嚴(yán)重急性呼吸道感染監(jiān)測項(xiàng)目中檢測2019-nCoV，在農(nóng)貿(mào)市場尋找病毒，不斷對新分離的病毒進(jìn)行測序以確定冠狀病毒的進(jìn)化情況，并據(jù)此更新診斷試驗(yàn)。監(jiān)測圍堵和緩疫策略的依從情況和公眾參與情況，可以幫助確定當(dāng)前策略措施（包括檢疫、隔離、篩查、個人防護(hù)和增加人際距離）的社會可接受性，這對于疫情應(yīng)對的有效性和持續(xù)性很重要。
四、討論
目前武漢市的新型冠狀病毒疫情仍處于早期階段，中國正實(shí)施多種策略以遏制病毒傳播，減輕疫情影響。鑒于對2019-nCoV的傳播動力學(xué)和疾病譜的現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)仍然有限，迫切需要新的證據(jù)來支持疫情應(yīng)對工作，降低疫情的健康和經(jīng)濟(jì)損失。有關(guān)傳播特征、疾病譜、疫情重要影響的模型預(yù)測、圍堵和緩疫策略的實(shí)施情況以及潛在影響的評估等將有助于改進(jìn)疫情應(yīng)對。
本研究議程簡要描述了中國疾病預(yù)防控制中心為填補(bǔ)中短期知識缺口優(yōu)先考慮的問題，且僅限于4個領(lǐng)域。議程撰寫時預(yù)期2019-nCoV的血清學(xué)檢測工具很快將可獲得。其他研究領(lǐng)域，例如研發(fā)治療藥物、疫苗和其他預(yù)防措施、開發(fā)新的診斷工具、尋找病毒來源和動物宿主，也非常重要，但未列入本議程的范圍內(nèi)。
我們期望我國學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、各級疾控機(jī)構(gòu)、其他研究組織和國際社會開展或參與這些研究。我們還期望研究機(jī)構(gòu)和國際合作伙伴幫助完善和改進(jìn)這一研究議程，并隨新知識的產(chǎn)生和新證據(jù)的出現(xiàn)而不斷更新[15]。作為國家級疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)，中國疾病預(yù)防控制中心將跟蹤研究進(jìn)展，促進(jìn)與國內(nèi)外科學(xué)界、政府和關(guān)鍵利益相關(guān)者分享研究結(jié)果。
當(dāng)前，醫(yī)療機(jī)構(gòu)掌握著一手的病人資料和樣本，疾控機(jī)構(gòu)掌握著疫情報(bào)告數(shù)據(jù)、病例和接觸者調(diào)查資料，學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、非營利性組織和企業(yè)擁有強(qiáng)大的研究資源和能力。各方真誠、開放、協(xié)調(diào)、高效的合作，對研究工作的快速、有序推進(jìn)至關(guān)重要。中國疾控中心愿推動建立新型冠狀病毒疫情應(yīng)對應(yīng)急研究聯(lián)盟中心，盡快制定并發(fā)布高質(zhì)量、統(tǒng)一的研究方案和研究工具，促進(jìn)向合作者開放不涉及隱私和敏感數(shù)據(jù)的資料和病患標(biāo)本，聯(lián)合各方力量開展快速調(diào)查和研究，為優(yōu)化疫情應(yīng)對策略和病人管理提供有力支持。掃一掃在手機(jī)打開當(dāng)前頁  |
